Neuroendokrinológia
Neuroendokrinológia
Az intézet második nagyobb kutatási iránya a neuroendokrin szabályozások vizsgálata az intézet néhány, kutatómunkát a 40-es évek végén kezdő fiatal gyakornokának és demonstratorának azon törekvésében gyökerezett, hogy egyes belső elválasztású mirigyek és célszerveik szöveti reakcióit kvantitatív szövettani módszerekkel (magvariációs statisztika, kvantitatív differenciális sejtkép stb.) határozzák meg. E törekvésből szinte szükségszerűen következett, hogy hamarosan az agyfüggelékmirigy trophhormonjaira bekövetkező szöveti reakciók, majd a köztiagy, illetve az egész központi idegrendszer szerepére terelődött a figyelem. A kísérletes munka később egy nagyobb, egységes munkahipotézis alapján folyt tovább, melynek lényege, hogy a periferiás belső elválasztású mirigyek (gonadok, mellékvese, pajzsmirigy) hormonjai nemcsak közvetlenül, hanem részben a köztiagyban elhelyezkedő idegelemeken keresztül hatnak vissza az agyfüggelékmirigy trophhormon termelésére és leadására. E koncepciót legvilágosabban a női hormonális ciklus szabályozásában sikerült igazolni (Flerkó Béla), de a mellékvese (Halász Béla) és pajzsmirigy (Mess Béla) hormontevékenységének szabályozásában is számos új észleletet tettek az idegrendszer szabályozó szerepére vonatkozóan.
A fenti munkahipotézis keretein belül a gonadotroph (a petefészekre és a herére ható) hormonok nőben ciklusos szekrécióját fenntartó mechanizmus vonatkozásában már 1954-ben felvetettem, hogy ez részben tüszőhormon-, (ösztrogén-)érzékeny neuronokból áll. E feltételezést Bárdos Verával és Illei Györggyel számos kísérletünk eredménye alátámasztotta. Az ösztrogénérzékeny idegsejteket az agy praeopticus-elülső hypothalamicus areájára lokalizáltuk. E kísérletek közül nemzetközileg a legnagyobb feltűnést ama, 1957-ben Szentágothaival publikált, experimentumunk keltette, amelyben javaslatára – minimális ösztrogénforrásként – petefészek szövetdarabkát ültettünk a praeopticus-elülső hypothalamicus areába, illetve az agy más területébe vagy magába az agyfüggelékmirigy (hypophysis) elülső lebenyébe. Csak a praeopticus elülső hypothalamicus areában lévő kis petefészekdarabka által elválasztott ösztrogén gátolta a gonadotrophormon-szekréciót. E kísérlet – amelyben világviszonylatban elsőként ültettünk endokrin (hormontermelő) szövetet az agyba – megerősítette az ösztrogénérzékeny neuronokra, azok funkciójára és agyi elhelyezkedésükre vonatkozó hipotézisünket. Ezen ún. „neurohormonális külső feedback” („visszajelentő”) mechanizmusok mellett Halász és Szentágothai felvetették és alátámasztották az ún. „neurohormonális belső feedback” lehetőségét, amivel egy hypophysis hormon gátolja az ugyanazon hormont termelő hypophysis sejtek szekréciós aktivitását.
Közben megismertük Geoffrey Harris, akkor londoni, később oxfordi anatómusprofesszornak a hypophysis elülső lebenye (anterior pituitary) hormonszekréciója szabályozására vonatkozó neurovascularis ingerületátviteli koncepcióját. E szerint az elülső lebenysejtek hormonszekrécióját a hypothalamusban lévő idegsejtek által termelt, és egy speciális érrendszeren keresztül az elülső lebenysejtekhez jutó kémiai anyagok szabályozzák. Az ezen hipotézist közvetve támogató első kísérleti adatok 1955-től kerültek közlésre a különböző, ún. „releasing” („üríttető”) és „inhibiting” („gátló”) factorokat leíró közlemények formájában. Az első ilyen releasing factor kémiai szerkezetét tisztázni és szintézisét megvalósítani azonban csak 1969-ben sikerült. Az 1955-től 1969-ig eltelt 14 esztendő alatt számos kutató kritizálta Harris hipotézisét és tagadta a releasing és inhibiting factorok létezésének még a lehetőségét is. 1961-ben meghívott előadóként (az agyi ösztrogénérzékeny neuronokról) vettem részt a floridai Miamiban tartott Első Nemzetközi Neuroendokrin Szimpóziumon. Az egyik legkiválóbb amerikai endokrinológus kutató „lochnessi szörny”-nek, illetve „snowman of Himalaya”-nak nevezte a Saffran és Schally által 1955-ben leközölt „corticotrophin-releasing factor”-t, illetve általában „kísértetcsaládnak” és „watery illusions”-nak a releasing és inhibiting factorokat. 16 évvel később két releasing és egy inhibiting factor kémiai szerkezetének feltárásáért és szintézisük megvalósításáért Andrew Schally és Roger Guillernin a Nobel-díjat kapta 1977-ben.
Szentágothai nemcsak rögtön elfogadta a Harris-féle koncepciót, hanem már az ötvenes évek végén dolgozott a feltételezett faktorokat termelő idegsejtek lokalizálásán. Fény- és elektronmikroszkópos észleletei alapján elsőként írta le 1962-ben, hogy e faktorokat termelő idegsejtek főleg periventricularisak, azaz a 3. agykamrát körülvevő szürkeállományban lévő apró idegsejtek, amiért is összességüket parvicellularis rendszernek nevezte. Emlékszem, mennyire elkeserítette, hogy amikor először előadta egy nemzetközi szimpóziumon eme felismerését, hevesen bírálták, főleg a híres W. Bargman, kieli anatómusprofesszor, a hypothalamohypophysialis magnocellularis (nagysejtes) rendszer leírója. Szentágothai évekig vitatott igazát teljes mértékben igazolták Halász Bélának nagy nemzetközi visszhangot kiváltott kísérleti eredményei. Egyrészt, Halász Béla bizonyította, hogy a medialis-basalis hypothalamusba ültetett hypophysis-implantátumok megtartják normális szöveti szerkezetüket és működésüket. (Ezen alapvető jelenség helyes magyarázatát először Sétáló György, majd Ambach György és Palkovits Miklós szolgáltatták.) Másrészt Halász ún. „hypophysiotroph area”-izolációs kísérletei, amelyekhez maga szerkesztette a későbbiekben az angol irodalomban „Halász-knife”-nek nevezett egyszerű, de zseniális megoldású műszerét.
Főleg Szentágothai idegszövettani észleletei és Halász Béla kísérleti eredményei alapján fogalmazódott meg a hypophysis mellső lebeny működésszabályozása „kettős idegi mechanizmusá”-nak hipotézise, amely „kettős idegi mechanizmus” alsó szintjét a Szentágothai által leírt „kissejtes neurosecretoros rendszer” képviseli. Mess Bélának a tireotrop hormon (TSH)-szekréció habenuleáris szabályozására vonatkozó, valamint Flerkó Bélának a gonadotrop hormon (GTH)-szekréció diencephalikus szabályozásával kapcsolatos – más laboratóriumok észleleteivel egyező – eredményei vezettek egy, általunk „release-szabályozó rendszer”-nek nevezett mechanizmus feltételezésére, amely rendszer a hypothalamusban és a vele kapcsolatos rhinencephalikus struktúrákba lokalizálható, és a „kissejtes neurosecretoros rendszer” működését szabályozza. E hipotézist négyen fogalmaztuk meg, de elsősorban Szentágothai érdeme, hogy az egy angol nyelvű monográfiában kellő időben olyan megfogalmazást nyert, hogy hamarosan egy nemzetközileg elfogadott és kutatást irányító teóriává vált.
A hypophysis mellső-lebeny trophhormon működésének idegi szabályozására vonatkozó, több mint egy évtizedes kutatómunka eredményeit összefoglalóan az 1962-ben angol nyelven megjelent Szentágothai, Flerkó, Mess, Halász: Hypothalamic Control of the Anterior Pituitary c. monográfiában, majd – a további eredményekkel kibővítetten–1968-ban újabb kiadásban publikáltuk. Mindkét kiadás olyan sikeres volt, hogy az első kiadást az Akadémiai Kiadó lefordíttatta és megjelentette orosz nyelven; a 2., kibővített angol nyelvű kiadást pedig újranyomva 1972-ben ismét piacra dobta a rendkívül nagy külföldi érdeklődés miatt. – A monográfiában összefoglalt kísérletes vizsgálatok egy részének ötlete Szentágothaitól származott, és az is, hogy a könyv elkészült és kellő időben, a legkényesebb nyugati követelmények szintjén megjelent, elsősorban az ő érdeme volt.
